OBESIDADE: OS TRÊS MEMBROS DA FAMÍLIA (C/EBPΑ, C/EBP E C/EBPΔ) SÃO FECHOS DE LEUCINA RESPONSÁVEL PELA FORMAÇÃO DE DÍMEROS DE BASE CONTENDO FATORES DE TRANSCRIÇÃO; DR. JOÃO SANTOS CAIO JR. ET DRA. HENRIQUETA V. CAIO; ENDOCRINOLOGIA-NEUROENDOCRINOLOGIA-FISIOLOGIA.

Durante a diferenciação dos adipócitos a montante de vários genes que são requeridos para a ativação do gene PPARG. Estes incluem a C/EBP e C/EBPδ, SREBP-1c, KLF5, KLF15, proteína dedo de zinco-423 (Zfp423), e fator de células-B precoce (Ebf1). Durante o processo de diferenciação de adipócitos o PPAR ativa quase todos os genes necessários para este processo. Estes genes incluem aP2 que é necessário para o transporte de ácidos gordos livres (AGL) e perilipin que é uma proteína que cobre a superfície de gotículas lipídicas em adipócitos maduros. Os genes regulados pelo PPARy que estão envolvidos no metabolismo de lípides ou homeostase da glicose incluem lipoproteína lipase (LPL), acil-CoA sintetase (ACS), acetil-CoA-acetiltransferase 1 (ACAT1), várias A (PLA), os genes de fosfolipase, adiponectina, a enzima gliconeogênica (PEPCK), e glicerol-3-fosfato desidrogenase (GPD1). O PPARy também atua sobre as funções do metabolismo lipídico de macrófagos por indução da expressão do receptor eliminador de macrófagos, CD36. O receptor CD36, também conhecido como ácido gordo translocase (FAT) é um dos receptores responsáveis ​​pela absorção celular dos ácidos gordos. O papel de SREBP-1c na ativação da diferenciação dos adipócitos é o resultado deste fator de transcrição que inicia a expressão dos genes que, no âmbito das suas atividades, geram ligantes PPAR. Este fato explica a necessidade de expressão SREBP para preceder o de PPAR. Apesar deste fato, tem sido demonstrado que camundongos sem SREBP-1 não apresentam reduções significativas na quantidade de tecido adiposo branco (WAT). 

No entanto, os níveis de SREBP-2 estão aumentados nestes animais, indicando que isto pode ser um mecanismo compensatório. Embora a perda da expressão de SREBP-1 não resulte num déficit significativo no desenvolvimento do tecido adiposo, a superexpressão ectópica de SREBP-1c faz aumentar a atividade adipogênica de PPARy. A família de fatores de transcrição C/EBP foram as primeiras a desempenhar um papel na diferenciação dos adipócitos global. Os três membros da família (C/EBPα, C/EBP e C/EBPδ) são altamente zíper de leucina responsável pela formação de dímeros de base contendo fatores de transcrição. A importância desses fatores na adipogênese foi demonstrada em modelos de camundongos knockout. por exemplo, toda interrupção do corpo de expressão de C/EBPα resulta em morte logo após o nascimento devido a defeitos de fígado, hipoglicemia e insuficiência de tecido adiposo branco (WAT) ou acúmulo de tecido adiposo marrom (BAT). Usando camundongos knockout foi determinado que os papéis de C/EBP e C/EBPδ são exercidos no início do processo de diferenciação do adipócito enquanto aqueles de C/EBPα são necessários mais tarde. De fato, a expressão de C/EBPα é induzida no final da adipogênese e é mais abundante em adipócitos maduros. A expressão de ambos C/EBPα e PPAR é, em parte, regulada pelas ações de C/EBP e C/EBPδ. Um dos principais efeitos da expressão de C/EBPα nos adipócitos é a sensibilidade à insulina aumentada do tecido adiposo. Este fato é posteriormente demonstrado pelo fato de que a expressão de C/EBPα knockout não suprime a adipogênese, mas o tecido adiposo branco (WAT) ​​não é sensível às ações da insulina. 

O modelo geral de ativação do fator de transcrição de adipogênese indica que a AP-1, STAT5, KLF4 e KLF5 são ativados precocemente e resultam na transativação de C/EBP e C/EBPδ. Estes últimos dois fatores, por sua vez ativam a expressão de SREPB-1 e KLF15 que conduz à ativação de PPARy e C/EBPα. É importante ter em perspectiva que não é só a ativação do fator de transcrição de precursores de adipócitos que controla a adipogênese. Também existe um equilíbrio exercido ao nível do fator de transcrição mediado por inibição da adipogênese. Alguns dos fatores que são anti-adipogênicos incluem membros da família factor Krüppel-like, KLF2 e KLF3. GATA2 e GATA3 que também exercem atividade anti-adipogênica. Fatores GATA são chamados assim porque eles se ligam a elementos de DNA que contêm uma sequencia GATA núcleo. Dois da família fator regulador de interferon de fatores de transcrição, e IRF3 IRF4, opõem-se bem ao processo de adipogênese. As alterações no padrão de expressão de fatores de transcrição que controlam o processo global da adipogênese estão associadas a alterações na dinâmica da cromatina. Essas mudanças na dinâmica da cromatina envolvem tanto metilação proteína histona e eventos de metilação do DNA. A cromatina em células pluripotentes exibe uma natureza altamente dinâmica, com um alto nível de DNA descondensado. Uma vez que a diferenciação é induzida existe uma mudança no padrão geral de genes metilados. Genes específicos de linhagem são desmetilados enquanto os genes pluripotentes são metilados resultando na ativação da transcrição e na parada, respectivamente. Como o processo de diferenciação de adipócitos procede de genes que codificam PPARy e C/EBPα são observados sendo reposicionado para o interior do núcleo coincidente com as suas taxas de aumento de transcrição. Uma vez que as células estaminais mesenquimais (MSCs) podem ser induzidas para se diferenciarem em osso e músculo, assim como os adipócitos, é necessário que os genes de diferenciação de adipócitos e PPARy, tais como C/EBPα ser parado se a via é induzida ao osso ou músculo. 

Associado com o silenciamento transcricional são complexos de proteínas denominadas co-repressores e associada com a ativação de transcrição são complexos denominados co-ativadores. Quando as células estaminais mesenquimais (MSCs) são induzidas para baixo o osso na linhagem das histonas três proteínas na região promotora do PPAR são metilados em lisina 9 (identificado como H3K9) por um complexo co-repressor que inclui o SETDB1 metiltransferase histona e proteínas associadas NLK (Nemo-like kinase) e CHD7 (chromodomain helicase DNA binding protein-7). Além da parada do promotor de PPAR, a atividade da proteína PPAR e dos seus genes-alvo é também restringido por associação com complexos de co-repressor. Nos pré-adipócitos PPAR atividade é reprimido pela associação com pRB e HDAC3 (histona deacetilase 3). A indução de diferenciação resultante da fosforilação de pRb que leva a sua liberação a partir do complexo repressor. Isto, por sua vez, resulta no recrutamento de acetiltransferases de histona (HATs) e o co-ativador de proteína CBP/p300 (CBP CREB proteína de ligação, em que é a proteína CREB elemento de ligação cAMP-resposta) para o complexo de PPARy resultando na ativação de PPARy alvo da transcrição do gene. Numerosas experiências começaram a definir a grande variedade de modificações das histonas que regulam a expressão de genes envolvidos na adipogênese global, particularmente a expressão de PPARy. 

Estes complexos de modificação das histonas incluem os HDACs, metiltransferases de histonas (HMTs) e demetilases de histonas (HDMS). As consequências gerais da ativação de metiltransferases de histonas (HMTs) é a ativação da expressão do PPAR e/ou aumento da atividade do PPAR em seus promotores de genes-alvo. Por outro lado, como esperado, os resultados de ativação de HDAC inibiu a atividade de PPARy em seus promotores de genes alvo.

Dr. João Santos Caio Jr. 

Endocrinologia – Neuroendocrinologista 

CRM 20611

Dra. Henriqueta V. Caio 

Endocrinologista – Medicina Interna 

CRM 28930

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Referências Bibliográficas:
Dr. João Santos Caio Jr, Endocrinologista, Neuroendocrinologista, Dra Henriqueta Verlangieri Caio, Endocrinologista, Medicina Interna – Van Der Häägen Brazil, São Paulo, Brasil; Kluiver J, Poppema S, de Jong D, Blokzijl T, Harms G, Jacobs S, et al. BIC and miR-155 are highly expressed in Hodgkin, primary mediastinal and diffuse large B cell lymphomas. J Pathol 2005;207(2):243-9; Eis PS, Tam W, Sun L, Chadburn A, Li Z, Gomez MF, et al. Accumulation of miR-155 and BIC RNA in human B cell lymphomas. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(10):3627-32; Metzler M, Wilda M, Busch K, Viehmann S, Borkhardt A. High expression of precursor microRNA-155/BIC RNA in children with Burkitt lymphoma. Genes Chromosomes Cancer 2004;39(2):167-9; He H, Jazdzewski K, Li W, Liyanarachchi S, Nagy R, Volinia S, et al. The role of microRNA genes in papillary thyroid carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA 2005;102(52):19075-80; Chan JA, Krichevsky AM, Kosik KS. MicroRNA-21 is an antiapoptotic factor in human glioblastoma cells.Cancer Res 2005;65(14):6029-33; Lee Y, Jeon K, Lee JT, Kim S, Kim VN. MicroRNA maturation: stepwise processing and subcellular localization.Embo J 2002;21(17):4663-70; Hayashita Y, Osada H, Tatematsu Y, Yamada H, Yanagisawa K, Tomida S, et al. A polycistronic microRNA cluster, miR-17-92, is overexpressed in human lung cancers and enhances cell proliferation. Cancer Res 2005;65(21):9628-32; He L, Thomson JM, Hemann MT, Hernando-Monge E, Mu D, Goodson S, et al. A microRNA polycistron as a potential human oncogene. Nature 2005;435(7043):828-33; Tagawa H, Seto M. A microRNA cluster as a target of genomic amplification in malignant lymphoma. Leukemia 2005;19(11):2013-6; Lu J, Getz G, Miska EA, Alvarez-Saavedra E, Lamb J, Peck D, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature 2005;435(7043):834-8.

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